Fragiles-X-Syndrom - Ursachen, Symptome und Therapie

Blaue 3-D-Grafik voller X-Chromosomen, das mittlere Chromosom ist farblich hervorgehoben

Das Fragile-X-Syndrom ist die zweithäufigste Form einer genetisch bedingten geistigen Behinderung

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  • von Paradisi-Redaktion

Das Fragile-X-Syndrom zählt zu den Erbkrankheiten. Es hat u.a. geistige Behinderungen zur Folge.

Das Fragile-X-Syndrom (fra-X-Syndrom) stellt eines der häufigsten Gründe für geistige Entwicklungsstörungen dar, die genetisch bedingt sind. Besonders betroffen von der Erkrankung ist das männliche Geschlecht. Bei Frauen fällt der Verlauf des Fragilen-X-Syndroms hingegen deutlich milder aus.

Bezeichnung

Bekannt ist das Fragile-X-Syndrom auch als Marker-X-Syndrom oder Martin-Bell-Syndrom (MBS). Die Bezeichnung "Fragiles-X-Syndrom" stammt vom Beobachten der Zellkulturen der Patienten.

So kommt es unter bestimmten Kulturbedingungen innerhalb der betroffenen Bereiche zum Reduzieren des Kondensationsgrades im X-chromosomalen Chromatin. Dabei bildet sich eine scheinbare Bruchstelle, die als fragiler Bereich bezeichnet wird.

Wissenschaftlerin im Labor
Mediziner sprechen beim Fragilen-X-Syndrom auch vom Marker-X-Syndrom oder Martin-Bell-Syndrom

Geschichte

Zum ersten Mal beschrieben wurde das Fragile-X-Syndrom im Jahr 1943 von den britischen Wissenschaftlern James Purdon Martin (1893-1984) sowie Julia Bell (1879-1979). Diese beobachteten seinerzeit elf Männer, die kognitiv zurückgeblieben waren. Schon damals vermutete man einen X-chromosomalen Erbgang.

Bis zum Nachweis dieser Vermutung dauerte es jedoch noch bis 1969. Dabei erbrachte Herbert Lubs den Beweis an einer vierköpfigen Familie: Während die beiden männlichen Familienangehörigen von dem Fragilen-X-Syndrom betroffen waren, blieb es bei den beiden weiblichen Angehörigen aus. In angelegten Zellkulturen konnte Lubs das Zusammenziehen des q-Arms in den X-Chromosomen feststellen.

Allerdings wurde diese Entdeckung schon bald wieder vergessen. Durch einen Zufall fand der australische Wissenschaftler Grant Sutherland später heraus, dass der Nachweis nur in einem Kulturmedium möglich war, in dem keine Folsäure vorkam.

Als Grant von Melbourne nach Adelaide umzog und anschließend ein anderes Kulturmedium mit besseren Chromosomenfärbungen verwendete, ließen sich seine Forschungsresultate nicht wiederholen. Erst als der Wissenschaftler auf sein früheres Kulturmedium zurückgriff, war dies wieder möglich.

Bei weiteren Untersuchungen im Jahr 1985 fanden Stephanie Sherman und ihr Team heraus, dass bei Töchtern von Überträgern eine größere Wahrscheinlichkeit bestand, das Fragile-X-Syndrom weiterzugeben, sodass oftmals deren Nachkommen von der Erkrankung betroffen waren. Daraus folgerten die Wissenschaftler eine Mutation, die in zwei Schritten ablief:

  1. So treten im ersten Stadium noch keine Symptome auf.
  2. Im zweiten Stadium wird die Mutation ausschließlich von Frauen an deren Nachkommen weitergegeben.

Diese Entdeckung wird in der Medizin als Sherman-Paradoxon bezeichnet.

1991 gelang es schließlich, das Gen zu entdecken, welches das Fragile-X-Syndrom hervorruft. Außerdem wurde das Syndrom den Trinukleotiderkrankungen zugerechnet.

Genetiker betrachten einen DNA-Strang
Seit 1991 ist das Gen bekannt, das ein Fragiles-X-Syndrom hervorruft

Ursachen

Hervorgerufen wird das Fragile-X-Syndrom durch die Mutation (Veränderung) des FMR1-Gens auf dem X-Chromosom. Je nachdem wie die Mutation abläuft, wird das FMR1-Protein, bei dem es sich um ein spezielles Eiweiß handelt, nicht mehr oder in zu geringen Mengen produziert. Diese Genmutation geben die Eltern an ihre Kinder weiter.

Ein Gen setzt sich stets aus einer speziellen Abfolge von vier unterschiedlichen Nukleotiden zusammen. Dies sind

  • Adenin,
  • Cytosin,
  • Guanin und
  • Thymin.

Ist das FMR1-Gen gesund, findet ein sich wiederholender Sequenzabschnitt statt. Dabei findet die Abfolge CCG zwischen 6 und 45 Mal statt. Beeinträchtigungen sind dadurch nicht zu befürchten, weil die Herstellung des FMR1-Gens ohne Probleme verläuft.

Bei einigen Menschen tauchen jedoch deutlich mehr Wiederholungen auf. Wiederholt sich die Abfolge mehr als zweihundert Mal, hat dies das Abschalten des Gens zur Folge, sodass kein FMR1-Protein mehr produziert wird. Im weiteren Verlauf kommt es dann zur Entstehung des Fragilen-X-Syndroms.

Es wird vermutet, dass der Ausfall des FMR1-Gens die Entwicklung der Nervenzellen innerhalb des Gehirns negativ beeinträchtigt. Die Folge davon sind Probleme des Gedächtnisses und Defizite beim Lernen.

Bei Frauen zeigt sich das Fragile-X-Syndrom seltener und ist schwächer ausgeprägt, weil sie im Unterschied zu Männern mit zwei X-Chromosomen ausgestattet sind. Auf diese Weise gleicht das intakte X-Chromosom den Defekt des zweiten Chromosoms teilweise wieder aus. Männer besitzen jedoch nur ein einziges X-Chromosom, sodass sich die Mutation bei ihnen vollständig auswirken kann.

Häufigkeit

Zu einem Fragilen-X-Syndrom kommt es bei ungefähr 1 von 2000 männlichen Babys. Nach der Trisomie 21 (Down-Syndrom) bildet das Fragile-X-Syndrom damit die zweithäufigste Form von geistiger Behinderung, die genetisch bedingt ist.

Männer, bei denen ein Fragiles-X-Chromosom vorliegt, die Krankheit jedoch nicht ausbricht, können das mutierte Gen auf ihre Abkömmlinge übertragen. Während bei ihren Söhnen keinerlei Krankheitsrisiko besteht, können die Töchter zu Trägerinnen einer Prämutation oder sogar Vollmutation werden. Bei einer Prämutation sind keine Beschwerden zu verzeichnen. Im Falle einer Vollmutation besteht jedoch das Risiko einer starken Intelligenzminderung.

Das Fragile-X-Syndrom zeigt sich jedoch nicht bei allen Männern, die über ein fehlerhaftes Gen verfügen. So bleiben ungefähr 20 Prozent der Patienten von Symptomen verschont. In der Medizin ist dann von einer Nichtpenetranz die Rede. Beim weiblichen Geschlecht sind etwa 30 Prozent aller Frauen betroffen, wobei sich das Fragile-X-Syndrom bei ihnen in abgeschwächter Form zeigt.

Trotz Vererbung kann das Fragile-X-Syndrom in manchen Familien über Generationen hinweg nicht auftreten. Andererseits ist auch eine phasenweise Manifestation des Leidens möglich. Aus welchen Gründen diese Besonderheiten bei der Vererbung erfolgen, ließ sich bisher noch nicht klären. Es wird vermutet, dass sie durch äußere Einflüsse auf das Gen zustande kommen.

Symptome

Bei einem Fragilen-X-Syndrom leiden die betroffenen Personen unter verschiedenen Symptomen. Als Hauptbeeinträchtigung gilt die Verminderung der Intelligenz. Diese zeigt sich von Patient zu Patient unterschiedlich.

Darüber hinaus sind Auffälligkeiten der Gehirnfunktionen sowie des Verhaltens zu verzeichnen. Während bei manchen Patienten lediglich allgemeine Lernschwierigkeiten auftreten, leiden andere wiederum unter deutlichen geistigen Behinderungen. Mit ansteigendem Alter prägt sich die Intelligenzminderung weiter aus und führt oftmals zu Sprachstörungen.

Des Weiteren wird das Lernen durch die gestörte Aufmerksamkeit und die Hyperaktivität des Patienten negativ beeinträchtigt. Dies macht sich in erster Linie beim Rechnen bemerkbar.

Etwa 12 Prozent aller Betroffenen weisen außerdem Verhaltensstörungen auf, die Autismus ähneln. So vermeiden sie konsequent den Kontakt zu anderen Personen, wenden dabei ihren Blick von anderen Menschen ab und beißen sich bei Aufgeregtheit in die Hände oder wedeln mit ihnen.

Ein weiterer typischer Charakterzug von Menschen, die unter einem Fragilen-X-Syndrom leiden, ist Aggressivität, die in unkontrollierten Wutausbrüchen gipfelt. Ebenso sind epileptische Anfälle im Bereich des Möglichen.

Im Kindesalter ist das Fragile-X-Syndrom oftmals anhand bestimmter Merkmale zu erkennen. Dazu gehören ein

  • auffallendes Wachstum,
  • eine vorspringende Stirn,
  • ein eckiges Kinn,
  • große Ohren, die abstehen,
  • eine Vergrößerung der Hoden vor der Pubertät sowie
  • das Überdehnen der Gelenke.
  • Mitunter haben die betroffenen Kinder auch ein schmales Gesicht.
  • Bei rund 20 Prozent der Kinder liegen eine Skoliose (Verdrehung der Wirbelsäule) oder Plattfüße vor.

In vielen Fällen prägen sich diese körperlichen Merkmale jedoch nicht stark aus.

Die genannten Beschwerden können im Rahmen eines Fragilen-X-Syndroms auftreten, müssen es aber nicht zwangsläufig.

Beschwerden bei einer Prämutation

Tritt bei den betroffenen Personen lediglich eine Prämutation auf, wird nur eine kleine Menge an dem FMR1-Protein produziert. Zu einem Fragilen-X-Syndrom kommt es deshalb zwar nicht, dennoch sind verschiedene Störungen möglich, die einen Zusammenhang mit der Erkrankung haben.

Dabei kann es sich um Störungen der Bewegungskoordination handeln, die vorwiegend bei Männern auftreten. Dazu gehören

  • Zittern bei zielgerichteten Bewegungen wie Schreiben oder Einfüllen von Getränken,
  • Störungen des Gleichgewichts,
  • Stimmungsschwankungen,
  • Gedächtnisprobleme sowie
  • ein Abbau von kognitiven Fähigkeiten wie Lesen, Rechnen oder Sprachverständnis.

Beim weiblichen Geschlecht kann eine primäre Ovarialinsuffizienz auftreten. Das bedeutet, dass die betroffenen Frauen unter Funktionsstörungen ihrer Eierstöcke leiden, was wiederum Wechseljahresähnliche Beschwerden hervorruft. So leiden sie oft unter Scheidentrockenheit oder Hitzewallungen.

Dennoch lässt sich eine Schwangerschaft nicht vollkommen ausschließen.

Diagnose

Ein erster Verdacht auf ein Fragiles-X-Syndrom entsteht in der Regel durch Symptome wie verminderte Intelligenz oder autistische Verhaltensweisen.

Um die Erkrankung festzustellen, besteht die Option eines Karyogramms, mit dem sich die brüchige Stelle, die sich im X-Chromosom befindet, nachweisen lässt. Allerdings gilt dieses Verfahren als verhältnismäßig unsicher.

Aus diesem Grund erfolgt in der Regel eine molekulargenetische Untersuchung. Bei dieser Methode wird dem Patienten eine Blutprobe entnommen, um das veränderte FMR1-Gen nachzuweisen.

Mit einer Blutentnahme kann das Fragile-X-Syndrom nachgewiesen werden
Ein verändertes FMR1-Gen kann durch eine molekulargenetische Untersuchung nachgewiesen werden

Bestehen danach immer noch Zweifel, kann eine immunhistochemische Diagnostik erfolgen. Dabei lässt sich die Menge des FMR1-Proteins ermitteln.

Auch eine frühzeitige Diagnose während der Schwangerschaft ist möglich. Die pränatale Diagnostik findet dann zwischen der 10. und 12. Schwangerschaftswoche (SSW) statt. Alternativ kann auch während der 16. und 18. SSW eine Amniozentese durchgeführt werden.

Differentialdiagnose

Gerade in der frühen Kindheit fallen die Symptome des Fragilen-X-Syndroms recht unspezifisch aus, was die Differentialdiagnose wiederum erschwert. So können ähnliche Symptome auch bei

auftreten. Bei Kindern mit Sprachstörungen und motorischen Defiziten wird daher ein Test auf das Fragile-X-Syndrom empfohlen. Dies gilt besonders dann, wenn die Erkrankung bereits in der Familie auftrat.

Verlauf

Im weiteren Verlauf des Fragilen-X-Syndroms ist es möglich, dass die physischen Veränderungen, die im Rahmen der Erkrankung auftreten, noch zunehmen. So kommt es bei rund 80 Prozent aller betroffenen Männer zu einer Vergrößerung ihrer Hoden. Als typisches Merkmal gilt zudem eine Schwächung des Bindegewebes, was sich durch überdehnte Gelenke bemerkbar macht.

Trotz des beschleunigten Wachstums im Kindesalter erreichen die betroffenen Personen in den meisten Fällen dennoch eine Durchschnittsgröße. Auch die Lebenserwartung der Menschen, die unter dem Fragilen-X-Syndrom leiden, wird als durchschnittlich eingestuft.

Therapie

Eine Heilung sowie eine Behandlung der Ursachen des Fragilen-X-Syndroms sind leider nicht möglich. Erfolgt jedoch eine frühzeitige Diagnose, besteht die Option von hilfreichen Therapiemaßnahmen wie einer

Dabei ist es wichtig, die Integration des Kindes zu fördern und dessen individuelle Probleme zu berücksichtigen. Ist das soziale Umfeld günstig, können diese Maßnahmen durchaus Erfolg zeigen.

Ob eine Behandlung des Fragilen-X-Syndroms mit Medikamenten sinnvoll ist, wird derzeit noch erforscht. Im Mittelpunkt der Untersuchungen stehen Hemmstoffe für Modulatoren der Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptoren sowie der Glutamat-Rezeptoren. Diese sollen sich positiv auf das Syndrom auswirken.

Wie man mit Menschen umgeht, die unter einem Fragilen-X-Syndrom leiden

Eine wichtige Rolle spielt auch der angemessene Umgang mit Kindern oder Menschen, bei denen ein Fragiles-X-Syndrom besteht. Dabei ist vor allem Routine von Bedeutung. Kommt es zu Änderungen des üblichen Ablaufs, empfiehlt es sich, dem Patienten diese genau zu erläutern.

Kleiner Junge auf einer Schaukel
Kinder mit dem Fragilen-X-Syndrom erfordern einen sensiblen Umgang

Wichtig ist außerdem, für ein ruhiges Umfeld zu sorgen. So empfinden die betroffenen Personen es beängstigend oder anstrengend, mit mehreren Menschen zusammen zu sein.

Daher treten sie häufig den Rückzug an, was nicht verhindert werden sollte. Nicht selten kehren die Betroffenen nach einer gewissen Zeit von selbst wieder zurück.

Die meisten Patienten reagieren überaus sensibel auf die Gefühle anderer Menschen. Dabei zeigen sie oft Unruhe oder Angst bei Aufregung, Streit oder Sorgen. Ihre Gefühle können Menschen mit einem Fragilen-X-Syndrom jedoch oft nicht richtig ausdrücken.

Bei den meisten Betroffenen bestehen Probleme damit, aktiv zu sprechen. Dennoch verfügen sie über ein besseres Sprachverständnis und einen umfangreicheren Wortschatz, als dies angenommen wird. Aus diesem Grund gilt es als empfehlenswert, ganz normal in kurzen Sätzen mit ihnen zu sprechen, wobei man zwischendurch kurze Pausen einlegen sollte.

Keinesfalls ist es sinnvoll, im Beisein des Patienten so zu reden, als könnte er sein Gegenüber nicht verstehen oder wäre gar nicht da. Empfindet der Patient Blickkontakt als unangenehm, sollte man sich neben ihn setzen oder stellen.

Prävention

Weil das Fragile-X-Syndrom genetische Auslöser hat, gibt es keine wirksamen vorbeugenden Maßnahmen.

Zeigt sich das Syndrom bei einer Frau, die den Wunsch nach Kindern verspürt, empfiehlt sich eine genetische Beratung. Dabei erhält sie Informationen darüber, wie die Krankheit vererbt wird und wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass sie bei ihren Nachkommen auftritt.

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Quellenangaben

  • Bildnachweis: chromosomes 3d illustration © koya979 - www.fotolia.de
  • Bildnachweis: gen schere 1 © Gernot Krautberger - www.fotolia.de
  • Bildnachweis: Group of geneticists working at media screen © Alexander Raths - www.fotolia.de
  • Bildnachweis: close up of scientist holding test tube in lab © Syda Productions - www.fotolia.de
  • Bildnachweis: lonelyness © Vlad - www.fotolia.de

Autor:

Paradisi-Redaktion - Artikel vom (zuletzt überarbeitet am )

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